13 May Análisis de disolventes residuales con un sistema GC Agilent Intuvo 9000
Agilent 8697 y Intuvo 9000: disolventes residuales USP
De acuerdo con la Farmacopea de Estados Unidos (USP, sección 467), se analiza un disolvente residual en un muestreador de espacio de cabeza Agilent 8697 acoplado a un cromatógrafo de gases (GC) Agilent Intuvo 9000, equipado con columnas y detectores dobles de ionización de llama (FID) mediante el accesorio D2.
Introducción
El análisis de disolventes residuales es esencial en la industria farmacéutica. Estos compuestos orgánicos volátiles son fundamentales para producir fármacos, pero no deben estar presentes en el producto final. La sección 467 de la USP especifica los límites aceptables, clasifica los disolventes en tres categorías e indica cómo proceder con el análisis.
En cada uno de los métodos recogidos en la sección 467 (procedimientos A y B) se utiliza una sola fase de columna. Entre los dos procedimientos se pueden separar todos los disolventes de clase 1 y clase 2, y llevar a cabo una prueba del límite de concentración. La metilisobutilcetona (MIBK) se añadió a la lista de disolventes de clase 2A según el anuncio provisional de revisión USP 2019-2020, y actualmente se utiliza conforme al requisito de resolución del procedimiento B. Adicionalmente, la ICH Q3C(R8) recomienda incorporar el ciclopentil metil éter (CPME) y el alcohol terbutílico (TBA) a la lista de clase 2, aunque aún no han sido incluidos oficialmente en la sección 467.
Experimento
Patrones
Los patrones de disolventes residuales se obtienen de Agilent: clase 1 (ref. 5190‑0490), clase 2A (ref. 5190-0492) y clase 2B (ref. 5190-0513). Cada mezcla se prepara según su concentración límite en 500 ml de agua ultrapura en botellas de 1 l. Los disolventes MIBK, TBA y CPME se adicionan a la solución de clase 2A en sus respectivas concentraciones límite, y el cumeno se adiciona a la solución de clase 2B, ya que no estaba incluido en la mezcla original. Se dispensan 6 ml de cada solución (Brand Dispensette) en viales de espacio de cabeza de 20 ml, que se tapan inmediatamente con tapones de encapsulado recubiertos de PTFE.
Método
En el procedimiento A se utiliza una fase G43 (Agilent DB-Select 624 UI) y en el procedimiento B, una fase G16 (Agilent DB-WAX UI). Ambos procedimientos se combinan en un único análisis de doble columna y doble FID. La línea de transferencia del muestreador Agilent 8697 se conecta directamente al GC Agilent Intuvo 9000 a través del séptum de entrada de espacio de cabeza. Un chip divisor distribuye el flujo de forma equitativa entre las dos columnas, cada una conectada a un FID: uno en el sistema Intuvo 9000 y otro en el accesorio D2.
Los parámetros del método se basan en la sección 467 de la USP y en la publicación previa sobre el muestreador Agilent 7697A. El muestreador 8697 comparte los mismos parámetros, ruta de flujo de muestras y funciones de muestreo e inyección que el 7697A, lo que simplifica la transferencia de métodos. El único ajuste respecto al estudio previo es la presión final del loop: se establece en 4 psi (frente a 0 psi del estudio anterior) para mantener control activo de retropresión y mejorar la precisión de la inyección sin impacto apreciable en la resolución. Las condiciones de GC se mantienen prácticamente idénticas, con un flujo de split más elevado (10:1) y un tiempo de retención inicial del horno más prolongado (5,5 minutos).
Resultados y comentarios
Disolventes de clase 1
Los disolventes de clase 1 presentan los límites de aceptación más bajos de la sección 467. La USP exige que la relación señal-ruido (S/N) no sea inferior a 3 en ambos procedimientos, y específicamente no inferior a 5 para el 1,1,1-tricloroetano (procedimiento A) y el benceno (procedimiento B). Los criterios de S/N se cumplen y superan, con área de pico y precisión del tiempo de retención excelentes (Tabla 2, Figura 1).
Disolventes de clase 2A
La clase 2A concentra la mayor cantidad de disolventes de la sección 467, por lo que la resolución es el parámetro crítico. La USP exige una resolución no inferior a 1,0 entre acetonitrilo y cloruro de metileno (procedimiento A) y entre MIBK y cis-dicloroeteno (procedimiento B). Ambos requisitos se cumplen y superan. Las posibles coeluciones del procedimiento A se resuelven en el procedimiento B, incluyendo los tres disolventes incorporados a esta clase. Las SRD de todas las áreas de pico son inferiores al 2 % en ambos procedimientos (Tabla 2, Figura 2). El mayor flujo de split y el tiempo de retención inicial más prolongado contribuyen a una mayor resolución cromatográfica general; en particular, para MIBK y acetonitrilo en la columna DB-WAX UI, sin comprometer los requisitos de S/N de clase 1. Si fuera necesario aumentar la sensibilidad, el flujo de 5:1 también cumple los requisitos de resolución para clase 2A.
Disolventes de clase 2B
No existen requisitos de rendimiento específicos para clase 2B. No se producen coeluciones en ninguna de las columnas y los resultados de área de pico y precisión del tiempo de retención son excelentes (Tabla 2, Figura 4).
Conclusión
El muestreador de espacio de cabeza Agilent 8697 demuestra un rendimiento sólido en el análisis de disolventes residuales conforme a la sección 467 de la USP. Los resultados confirman además que las condiciones de método del muestreador 7697A son directamente transferibles al sistema 8697, con resultados de rendimiento comparables.
Autor: Ian Eisele, Agilent Technologies, Inc.
Referencias
- USP Residual Solvents. https://www.uspnf.com/sites/default/files/usp_pdf/EN/USPNF/revisions/gc-467-residual-solvents-ira-20190927.pdf (acceso: agosto 2020).
- ICH Q3C(R8): Recommendations for Permitted Daily Exposures. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/q3cr8-recommendations-permitted-daily-exposures-three-solvents-2methyltetrahydrofuran-cyclopentyl (acceso: agosto 2020).
- Residual Solvents Analysis Using an Agilent Intuvo 9000 GC System. Nota de aplicación Agilent, pub. 5991-9029ES, 2018.
- Firor, R. L. Analysis of USP Residual Solvents with Improved Repeatability Using the Agilent 7697A Headspace Sampler. Nota de aplicación Agilent, pub. 5990-7625ES, 2012.
- System Parameter and Performance Comparison Between Agilent 7697A and G1888A Headspace Sampler for USP 467. Resumen técnico Agilent, pub. 5991-5182ES, 2014.
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