01 Nov Suma de elementos tóxicos que podrían ingerirse a diario en el marco de las nuevas guías de la Farmacopea de los Estados Unidos
ICP-MS NexION 350: impurezas elementales USP 232 en fármacos
Autora: Ewa Pruszkowski, Ph.D.
PerkinElmer, Inc., Shelton, CT
Introducción
En el año 2012, la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) propuso reemplazar el capítulo <231> por dos nuevos capítulos que describen los métodos ICP-OES e ICP-MS, a fin de determinar un grupo de impurezas elementales que pueden encontrarse en los productos farmacéuticos. Los nuevos requisitos están resumidos en los Capítulos Generales <232>, <233> y <2232>,1-3 que se encuentran bajo revisión final para su implementación en el 2018.
Los capítulos <232> y <2232> especifican la lista de elementos y sus límites de exposición diaria permitida (EDP), según la vía de administración. Se encuentra disponible un resumen pormenorizado del método,4 por lo que aquí solo incluiremos una breve descripción del mismo.
La Tabla 1 muestra las diferentes vías de exposición para los humanos y enumera ejemplos de cada una de ellas. La EDP máxima varía para cada elemento según la vía de administración. Esto se ilustra en la Tabla 2, en base a una persona de 50 kg. Los elementos incluidos en la Tabla 2 se dividen en dos categorías: aquellos que deben evaluarse en todos los medicamentos (Cd, Pb, As, Hg) y aquellos que solo deben analizarse si fueron agregados o empleados durante el proceso de producción, o si se encuentran presentes en la materia prima.
Varios artículos y publicaciones han presentado datos a partir del análisis de un único fármaco o de suplementos, de acuerdo con la dosis recomendada, utilizando la metodología de la nueva USP.4 Sin embargo, es común que las personas tomen varios medicamentos y suplementos por día, por lo que debe considerarse la exposición diaria total a todos los productos farmacéuticos consumidos.
El presente trabajo analiza la suma de los agentes contaminantes, según los capítulos <232>/<2232> de la USP, que se encuentran presentes en una mezcla hipotética de medicamentos y suplementos orales de consumo común, que podría ingerir una persona a diario.
Tabla 1. Vías de administración farmacológica y ejemplos.
Tabla 2. Límites de exposición diaria permitida (EDP) definidos en USP <232>/<2232>.
Ensayos
Muestras y preparación de muestras
La Tabla 3 muestra los medicamentos y suplementos orales empleados para este análisis, que representan una mezcla de los medicamentos que puede ingerir una persona a diario.
Para la digestión de las muestras se empleó el sistema de preparación de muestras por microondas Titan MPS™ de PerkinElmer, con vasos de PTFE estándar de 75 ml. La masa de los comprimidos y tabletas utilizados en el estudio varió de 0,12 a 5,6 g. Se agregaron aproximadamente 0,25 g de cada muestra a cada vaso de digestión, además de 5 ml de ácido nítrico (70 %), 1 ml de ácido clorhídrico (35 %) y 2 ml de peróxido de hidrógeno (30 %). Los comprimidos con un peso mayor a 0,25 g fueron triturados y se tomaron 0,25 g para la digestión. Se procedió a la digestión de las muestras según el programa de la Tabla 4. Una vez finalizada, se diluyeron todas las muestras con agua desionizada hasta obtener un volumen final de 50 ml. Se añadieron 200 ppb de Au a cada muestra, estándar y blanco, a fin de estabilizar el mercurio.
Instrumentación
Todos los análisis se realizaron en un dispositivo NexION® 350 ICP-MS de PerkinElmer en modo Colisión, utilizando el sistema y las condiciones estándar de introducción de muestra. La Tabla 5 ilustra los elementos y las masas. (Recientemente se implementaron límites orales de cromo en <232> que no estaban definidos al momento de la evaluación). Si bien la mayoría de los elementos analizados no poseía interferencias poliatómicas, se utilizó el modo Colisión para realizar un análisis rápido (80 segundos de muestra a muestra) y para proteger contra interferencias inesperadas.
Tabla 3. Muestras analizadas.
Tabla 4. Programa de digestión de Titan.
Tabla 5. Isótopos medidos por NexION 350 ICP-MS.
Resultados y consideraciones
Las metodologías de la USP definen la máxima exposición diaria de acuerdo con el peso de una persona, suponiendo un peso de 50 kg. El requisito analítico máximo se define como valor “J”:
Se encuentra disponible una explicación más detallada del valor J.1, 2, 4 Para el presente trabajo, el valor J se calculó suponiendo una dosis diaria máxima de 10 g y un factor de dilución de 200×.
Se determinaron los límites de detección del método (LDM) de acuerdo con cinco desvíos estándar del blanco digerido. La Tabla 6 muestra los LDM para cada elemento junto con los valores J en las soluciones analizadas. Los valores J se basan en una EDP máxima calculada suponiendo una dosis diaria elevada de 10 g de medicamento y suplementos y un factor de dilución de 200×.
Las Tablas 7 y 8 ilustran los resultados de los medicamentos y suplementos individuales, respectivamente. En la Tabla 9 se puede observar una comparación de la suma de todos los medicamentos con la dosis diaria oral máxima. Esta comparación indica que el valor total de agentes contaminantes en los once medicamentos y suplementos analizados se encuentra muy por debajo del límite oral de exposición diaria permitida, con la excepción de As y Mo, que levemente exceden la EDP. Al analizar las Tablas 7 y 8, se observa que el As se encuentra mayormente en los suplementos de Ca, y el Mo es un componente agregado a las multivitaminas.
Tabla 6. Valores J y LDM.
Tabla 7. Agentes contaminantes en medicamentos orales (todas las unidades en µg/día).
Tabla 8. Agentes contaminantes en suplementos orales (todas las unidades en µg/día).
Tabla 9. Suma de medicamentos y suplementos (todas las unidades en µg/día).
Conclusión
Al considerar los elementos y sus límites máximos de exposición diaria, según lo definido por la USP <232>/<2232>, es necesario tener en cuenta todos los medicamentos y suplementos que consume una persona a diario. Se digirieron una serie de medicamentos y suplementos mediante el sistema de digestión por microondas Titan y se los midió con NexION 350 ICP-MS, funcionando en modo Colisión. Los resultados demostraron que la suma de todos los elementos de todas las muestras estuvo por debajo del nivel de exposición diaria máxima, con excepción del molibdeno (Mo), que se agregó a la multivitamina. Este trabajo demostró que un simple método en modo Colisión constituye una técnica fácil y confiable para medir los agentes contaminantes de acuerdo con la USP <232>/<2232>.
Referencias
- Capítulo General <232> Impurezas Elementales – Límites. Abr. 2015.
- Capítulo General <233> Impurezas Elementales – Procedimientos. Abr. 2015.
- Capítulo General USP <2232> Contaminación Elemental en Suplementos Dietéticos. Marzo 2012.
- Implementation of USP New Chapters <232> and <233> of Elemental Impurities in Pharmaceutical Products. PerkinElmer Inc., 2013.
Más información: www.perkinelmer.com.ar
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