12 May LabMaster aw-neo, el medidor de actividad de agua más fiable del mercado
Novasina LabMaster NEO: actividad del agua en farmacéutica
Medición y análisis de la actividad del agua (aw) en productos farmacéuticos
La actividad del agua se utiliza y acepta ampliamente en la industria alimentaria para controlar la seguridad y la calidad de los productos. Si bien en la industria farmacéutica se ha demostrado su eficacia, su uso aún no está generalizado. La USP ha desarrollado la norma USP <922> Actividad del Agua como método oficial para medirla, lo que se espera facilite su implementación como parte integral de un programa de calidad farmacéutica.
Tanto la USP <922> como la USP <1112> destacan las posibles aplicaciones de la actividad del agua: control de la estabilidad, prevención del riesgo microbiano, optimización de la formulación, reducción del apelmazamiento y la formación de grumos, y control de la migración de humedad. Los principales beneficios son mayor calidad en la producción, mayor satisfacción del consumidor, menor desperdicio y retiradas de productos y, en consecuencia, mayores beneficios para el fabricante. Claramente, la actividad del agua es un parámetro de calidad importante y, a menudo, esencial para los productos farmacéuticos.
¿Qué es la actividad del agua?
La actividad del agua se define como el estado energético del agua en un sistema y se basa en las leyes fundamentales de la termodinámica a través de la ecuación de la energía libre de Gibbs. Representa la energía potencial química relativa del agua, determinada por las interacciones superficiales, coligativas y capilares en una matriz. En la práctica, se mide como la presión parcial de vapor de agua (P) en un espacio de cabeza en equilibrio con la muestra, dividida por la presión de vapor saturado (P₀) del agua a la misma temperatura (T). La actividad del agua es igual a la humedad relativa de equilibrio (HRE) dividida por 100.
Este índice abarca un rango desde 0 (condiciones completamente secas) hasta 1,00 (agua pura). A menudo se hace referencia a la actividad del agua como «agua libre», aunque el término resulta engañoso: en lugar de una actividad de agua de 0,50 como “50% de agua libre”, es más preciso indicar que el agua del producto tiene el 50% de la energía que tendría el agua pura en la misma situación.
La actividad del agua se mide equilibrando el agua en fase líquida de la muestra con el agua en fase gaseosa del espacio de cabeza de una cámara cerrada y midiendo la humedad relativa de equilibrio (HRE) mediante un sensor. La HRE puede determinarse con sensor electrolítico resistivo, sensor de espejo enfriado o sensor de polímero higroscópico capacitivo.
Los instrumentos de Novasina, como el LabMaster NEO, utilizan un sensor electrolítico para determinar la HRE dentro de una cámara sellada que contiene la muestra. Los cambios en la HRE se registran mediante cambios en la resistencia eléctrica del sensor. La ventaja de este método radica en su gran estabilidad y resistencia a lecturas inexactas debidas a la contaminación, una debilidad particular del sensor de espejo enfriado. El sensor electrolítico resistivo alcanza el máximo nivel de exactitud y precisión sin necesidad de mantenimiento ni calibración frecuente, lo que lo hace ideal para análisis farmacéuticos.
Actividad del agua vs. contenido de humedad
La actividad del agua es una propiedad intensiva que describe la energía del agua en un sistema, mientras que el contenido de humedad es una propiedad extensiva que determina la cantidad de humedad en un producto.
Aunque están relacionadas, no son lo mismo: el contenido de humedad se determina generalmente mediante el método de pérdida por secado o titulación química y, si bien es útil como medida de pureza, no se correlaciona tan bien con el crecimiento microbiano, la estabilidad química o la estabilidad física. La actividad del agua y el contenido de humedad están relacionados mediante la isoterma de sorción de humedad.
Información reglamentaria
Conferencia Internacional sobre Armonización (ICH)
La ICH ha publicado procedimientos de ensayo y criterios de aceptación para programas de liberación de fármacos en la ICH Q6A, donde los árboles de decisión n.° 6 y n.° 8 ofrecen las mejores prácticas para la determinación de los atributos microbiológicos de un fármaco. Un segundo capítulo relevante es la ICH Q1A, que se centra en las pruebas de estabilidad de nuevas sustancias y productos farmacéuticos e incluye:
- Sustitución de las pruebas microbiológicas por pruebas de actividad del agua.
- Relación entre el contenido de humedad y la actividad del agua para la estabilidad microbiológica.
- Posible protocolo de estabilidad que describe las pruebas microbiológicas y de actividad del agua.
Dado que muchos principios activos farmacéuticos y productos farmacéuticos están por debajo del límite crítico de 0,60 aW (según la USP <1112>), la actividad del agua se convierte en un aspecto fundamental para establecer y garantizar las propiedades, la estabilidad y la calidad del producto.
USP <1112>
La USP <1112> describe la actividad del agua en productos farmacéuticos no estériles como herramienta para:
- Optimizar las formulaciones de productos para mejorar la eficacia antimicrobiana de los sistemas de conservación.
- Reducir la degradación de los principios activos farmacéuticos susceptibles a la hidrólisis química.
- Reducir la susceptibilidad de las formulaciones a la contaminación microbiana.
- Justificar la reducción de la frecuencia de las pruebas de límites microbianos para la liberación del producto y las pruebas de estabilidad (USP <61> y <62>).
La actividad del agua debe incluirse como punto de control crítico en cualquier programa de liberación de medicamentos. La limitación de la USP <1112> —ser un capítulo informativo sin guía de validación— se ha subsanado con la USP <922>.
USP <795> y <797>
Estos capítulos proporcionan directrices para la formulación farmacéutica, tanto de preparaciones estériles como no estériles. En ellos, la actividad del agua es el factor determinante para clasificar una preparación como acuosa o no acuosa, y debe tenerse en cuenta al determinar las fechas de caducidad.
Método estándar — USP <922>
Las recomendaciones para la determinación de la actividad del agua se describen en la USP <922> Actividad del Agua, en vigor desde mayo de 2021. Proporciona orientación para la medición, una breve explicación teórica y analiza factores que influyen en la actividad del agua como la concentración de solutos y la temperatura.
Tipos de sensores y calibración
La USP <922> revisa los distintos tipos de sensores disponibles y proporciona orientación sobre la cualificación de instrumentos del Grupo B. Los medidores deben calibrarse con soluciones estándar al menos anualmente o cuando falle una verificación de calibración. Las verificaciones deben realizarse diariamente con un mínimo de dos estándares que abarquen el rango típico de actividad del agua.
Muestreo
Se recomienda limitar la exposición de la muestra a las condiciones ambientales mediante recipientes sellados con espacio libre reducido. Se desaconseja el traslado de muestras desde temperaturas extremas por posible condensación. Las mediciones deben realizarse según las instrucciones del fabricante y registrarse junto con la temperatura.
Aplicaciones según USP <922>
La USP <922> amplía las sugerencias de uso de la USP <1112> e incluye:
- Selección de condiciones del proceso de aislamiento para mantener la actividad del agua por debajo del umbral crítico y obtener el control termodinámico de la forma sólida deseada (hidrato frente a anhidrato).
- Selección de excipientes cuya actividad del agua pueda afectar su fluidez, características de compresión, dureza y rendimiento (desintegración y disolución).
- Optimización de los procesos de secado en lecho fluidizado.
- Reducción de la degradación de los ingredientes activos susceptibles a la hidrólisis química.
- Determinación del nivel de protección de las formulaciones frente a la humedad mediante materiales de envasado primario durante su vida útil.
- Optimización de la estabilidad de la vida útil de los probióticos.
- Método complementario para monitorizar los cambios en el contenido de agua.
- Control y monitorización de la estabilidad física, química y microbiológica del producto.
- Optimización de formulaciones para mejorar la eficacia antimicrobiana de los sistemas conservantes.
- Herramienta para justificar la reducción de las pruebas microbiológicas de formulaciones no estériles (véase USP <1112>).
Actividad del agua crítica para excipientes cristalinos
Los excipientes actúan como agentes de carga y protegen los principios activos farmacéuticos (API) en los productos de dosificación sólida. En excipientes cristalinos, la adición o pérdida de agua de hidratación o delicuescencia puede provocar cambios indeseables en la calidad del producto, como la modificación de las propiedades de disolución o la reducción de la eficacia del API. La isoterma de sorción de humedad mostrará estos cambios como aumentos o pérdidas abruptas de humedad al variar la actividad del agua.
La delicuescencia se indica en la isoterma mediante un cambio brusco de 90 grados (Figura 1). La actividad del agua en la que se producen estos cambios se denomina «actividad crítica del agua». La clave es especificar que la actividad del agua se encuentre dentro de un rango seguro y controlar todos los excipientes recibidos para garantizar su cumplimiento.
Actividad crítica del agua para excipientes amorfos
Los excipientes amorfos suelen encontrarse en un estado vítreo metaestable. Su capacidad para proteger el principio activo depende de que permanezcan en estado vítreo durante toda la vida útil del producto.
La transición del estado vítreo al gomoso («transición vítrea») provoca colapso estructural, mayor movilidad, cambios en la disolución y mayor susceptibilidad a la aglomeración y cristalización. Esta transición puede inducirse por cambios de temperatura o de actividad del agua. La actividad del agua a la que se produce se denomina «actividad crítica del agua» y se identifica como un punto de inflexión pronunciado en la isoterma de sorción de humedad (Figura 2).
Actividad del agua y seguridad microbiana
Los microorganismos requieren acceso a agua con la energía suficiente para permitir su entrada en la célula. La energía del agua se describe mediante la actividad del agua: para que el agua entre en el microorganismo, la actividad del agua en su interior debe ser menor que la de su entorno. Cuando un microorganismo se encuentra en un entorno con menor actividad del agua que su actividad interna, experimenta estrés osmótico y el agua sale de la célula, reduciendo la presión de turgencia y deteniendo la actividad metabólica (Figura 3). Cada organismo tiene una capacidad diferente de reducir su actividad interna del agua, razón por la cual los distintos microorganismos tienen diferentes límites mínimos de crecimiento (Tabla 1).
El contenido de humedad no es el factor determinante: es la actividad del agua (energía) la que determina si un microorganismo puede acceder al agua. Por consiguiente, cualquier esfuerzo por establecer límites de control para el riesgo microbiano debe basarse en mediciones de la actividad del agua.
Actividad del agua y degradación de los ingredientes activos
La actividad del agua de los fármacos en forma sólida suele ser inferior a 0,70, lo que indica que es improbable que se produzca crecimiento microbiano. Sin embargo, los productos en este rango no tienen una vida útil ilimitada.
Para productos con actividad del agua entre 0,40 y 0,70, la degradación química del principio activo es una causa probable de fallo, ya que las velocidades de reacción alcanzan su máximo. La reacción más común es la hidrólisis, aunque también influyen la oxidación lipídica y las reacciones enzimáticas. La forma más eficaz de evitar la pérdida de principio activo es procesarlo hasta alcanzar una actividad de agua baja y seleccionar el excipiente adecuado que mejor mantenga dicha actividad.
Actividad de agua y estabilidad durante la vida útil
Cuando el fallo se debe a reacciones químicas que inactivan el principio activo, el tiempo necesario para que la reacción progrese hasta un punto inaceptable a una actividad de agua y temperatura determinadas será la vida útil del producto. El único modelo fundamental que incluye tanto la actividad del agua como la temperatura es el tiempo higrotérmico, derivado de la ecuación de Eyring con la ecuación de Gibbs sustituida:
donde T es la temperatura (K), R es la constante de los gases (J mol⁻¹ K⁻¹), Ea es la energía de activación (J mol⁻¹), B es la relación de volumen molecular, aw es la actividad del agua y r₀ es la velocidad en el estado estándar (Carter et al., 2017). Una vez determinadas las constantes empíricamente, el modelo permite calcular la velocidad de oxidación para cualquier temperatura y actividad del agua y, por tanto, el tiempo de conservación del producto (Figura 5).
Seguimiento de los cambios de humedad con la actividad del agua
Un aumento en la actividad del agua se acompaña de un aumento del contenido de humedad; sin embargo, la relación no es lineal y es única para cada producto. Un aumento en la pendiente de la isoterma indica mayor higroscopicidad, lo que limita el cambio en la actividad del agua a medida que se absorbe humedad.
En productos farmacéuticos multicomponentes como las cápsulas, la actividad del agua de un principio activo puede aumentar a niveles peligrosos por migración de humedad entre componentes con diferentes actividades del agua. El agua se mueve de zonas con alta actividad (energía) a zonas con baja actividad hasta alcanzar una actividad de agua de equilibrio (Figura 6). Para evitar este problema, los componentes deben diseñarse para que tengan la misma actividad de agua.
Actividad del agua y selección del embalaje
Una vez identificada la actividad del agua ideal, es fundamental que el producto la mantenga durante el transporte y el almacenamiento. Si un producto con actividad del agua de 0,40 aw se expone a una humedad relativa de almacenamiento del 60%, absorberá agua hasta equilibrarse a 0,60 aw. Un embalaje con barrera antihumedad ralentizará este cambio.
Las propiedades de barrera se expresan como tasas de transmisión de vapor de agua (WVTR), disponibles para cualquier material de embalaje proporcionado por el fabricante. La tasa de cambio de la actividad del agua dentro de un envase con WVTR conocido puede modelarse mediante la difusión de Fick, al igual que la permeabilidad necesaria para lograr la vida útil deseada.
La especificación más importante
La actividad del agua es un parámetro que a veces se pasa por alto en la calidad y formulación farmacéutica. Sin embargo, junto con las isotermas de sorción de humedad, ofrece información crucial para optimizar la estabilidad del producto. Problemas como la delicuescencia, el apelmazamiento, la susceptibilidad microbiana y la degradación del principio activo pueden resolverse identificando el rango ideal de actividad del agua e implementando su medición como parámetro rutinario para la liberación de lotes.
Mayor información
Desde hace más de 15 años, EQUINLAB representa en exclusividad en Argentina a la marca Novasina, con responsabilidad para la venta, asistencia de garantías y servicio técnico oficial.
Para mayor información sobre los equipos para medición de actividad de agua (aw) de Novasina, visite nuestro sitio web o contáctese con nuestro departamento de ventas técnicas.
+54 (11) 3404-9297
+54 9 (11) 4039-6395
Mail: ventas@equinlab.com
¿Necesitás cotizar equipos para medición de actividad de agua?
Cotizá sin cargo→Seguir leyendo: