26 May Desarrollan una molécula que previene la formación de proteínas patológicas asociadas a múltiples enfermedades neurodegenerativas
Taupatías: investigación CONICET con microARN terapéutico
Investigación CONICET: microARN para reducir proteínas Tau patológicas
En estudios preclínicos, especialistas del CONICET lograron reducir la síntesis de formas patológicas de la proteína Tau mediante moléculas diseñadas en el laboratorio. La acumulación de Tau en regiones localizadas del cerebro origina enfermedades neurodegenerativas conocidas como taupatías: la enfermedad de Alzhéimer, algunos tipos de parkinsonismo atípico, demencia frontotemporal, parálisis supranuclear progresiva y otras. El avance se describe en la revista Molecular Therapy y fue liderado por investigadores del CONICET.
“Hoy en día los pacientes con taupatías acceden a cuidados médicos que solo pueden aliviar parcialmente sus síntomas. No hay tratamientos que logren revertir o detener la muerte neuronal debida a la acumulación de proteínas Tau anormales. Este estudio, basado en herramientas de terapia génica, puede contribuir a explorar tratamientos más precisos y efectivos”, afirma Elena Avale, investigadora del CONICET en el Instituto de Investigaciones en Ingeniería Genética y Biología Molecular (INGEBI, CONICET).
¿Qué funciones cumplen las proteínas Tau?
Las proteínas Tau normales cumplen diferentes funciones. Una de ellas es la estabilización de los microtúbulos, estructuras fundamentales para la comunicación entre neuronas y para el funcionamiento del sistema nervioso.
“En las taupatías ocurren fallas en el procesamiento de las proteínas Tau, las cuales adquieren formas patológicas que se acumulan en zonas localizadas del cerebro formando ‘ovillos’ con efecto tóxico sobre la neurona. Además, esas formas patológicas pueden salir de la neurona afectada y expandirse a neuronas vecinas, propagando la patología por diferentes regiones cerebrales”, explica Avale.
Estrategias terapéuticas en desarrollo
Varias iniciativas a nivel mundial apuntan a reducir la acumulación de proteínas Tau patológicas. Las dos más promisorias actualmente en ensayos clínicos son la inmunoterapia (anticuerpos que reclutan formas patológicas de Tau para degradarlas) y el uso de oligonucleótidos antisentido (ASO) para evitar la síntesis de nuevas proteínas Tau.
Sin embargo, ambos abordajes tienen limitaciones: requieren administración crónica debido a su vida media corta y actúan sobre todo el cerebro, cuando en las taupatías la acumulación ocurre en zonas localizadas. Tratar regiones no afectadas podría alterar funciones normales de Tau en esas áreas.
En este contexto, Avale y colegas probaron una estrategia diferente: una sola administración, localizada y estable en el tiempo, con buenos resultados en estudios preclínicos.
“Nuestro objetivo fue dirigir moléculas capaces de reducir la síntesis de Tau únicamente en las regiones del cerebro afectadas en los inicios de la patología. Para ello elegimos un microARN natural y lo modificamos por técnicas de ingeniería genética para dotarlo de dos propiedades: la capacidad de silenciar el gen Tau alterado que promueve la producción de proteínas patológicas, y la expresión localizada mediante vectores virales en las regiones cerebrales donde comienza la acumulación tóxica. Y lo logramos”, puntualiza Avale.
Estudios preclínicos y líneas celulares humanas
Los vectores virales portando las moléculas de microARN terapéuticas fueron inyectados en ratones genéticamente modificados que representan un modelo de taupatías. En estos animales se produce acumulación de proteínas Tau en la corteza prefrontal, con anomalías en la actividad neuronal observadas como déficits metabólicos en tomografía de emisión de positrones y alteraciones cognitivas evaluadas mediante test de reconocimiento de objetos nuevos.
Las inyecciones se aplicaron de manera temprana, en un estadio que hace paralelismo con un paciente recientemente diagnosticado sin síntomas avanzados. Los resultados mostraron que las moléculas terapéuticas impidieron la producción y acumulación de proteínas Tau patológicas en la corteza prefrontal sin efectos adversos, y que con una sola inyección por ratón se obtuvo una respuesta estable en el tiempo. El tratamiento previno el déficit cognitivo y los marcadores de disfunción neuronal en comparación con el grupo control.
El equipo evaluó también la funcionalidad de las moléculas en neuronas humanas en cultivo derivadas de células madre pluripotentes. “Comprobamos que eran capaces de reducir la producción de proteínas Tau sin afectar severamente la morfología ni la sobrevida neuronal, lo que sugiere que esta estrategia podría ser efectiva en humanos”, indica Tomás Falzone, investigador del CONICET en el Instituto de Investigación en Biomedicina de Buenos Aires (IBioBA, CONICET-Max Planck) y en el Instituto de Biología Celular y Neurociencias (IBCN, CONICET-UBA).
“Los resultados indican que las moléculas que diseñamos podrían ser útiles para prevenir o detener la acumulación de Tau patológica en el cerebro humano. Hay que considerar que esto es investigación básica y queda un camino largo por recorrer antes de iniciar ensayos clínicos que prueben seguridad y eficacia”.
El CONICET presentó ante la Oficina de Patentes y Marcas de los Estados Unidos (USPTO) una solicitud de patente provisional por el desarrollo de estas moléculas terapéuticas contra proteínas asociadas a taupatías.
Equipo de investigación
Primera autora: Carolina Facal, becaria doctoral del CONICET en el grupo de Avale. También participaron: Ivan Fernandez Bessone (IBCN, CONICET-UBA); Mariano Soiza-Reilly y Carla Argañaraz (IFIBYNE, CONICET-UBA); Antonia Marin-Burgin (IBioBA, CONICET-Max Planck); German Falasco y Leandro Urrutia (Centro de Imágenes Moleculares del FLENI), y varios becarios del CONICET.
Referencia bibliográfica
Facal, C. L., Bessone, I. F., Muñiz, J. A., Pereyra, A. E., Pedroncini, O., Páez-Paz, I., Clerici-Delville, R., Arnaiz. C., Urrutia, L., Falasco, G., Argañaraz, C.V., Trinidad Saez, T., Marin-Burgin, A., Soiza-Reilly, M., Falzone, T. & Avale, M. E. (2024). Tau reduction with artificial microRNAs modulates neuronal physiology and improves tauopathy phenotypes in mice. Molecular Therapy. https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2024.01.033